1943年5月25日，在湘鄂边境德日寇占领要隘渔阳关后，渡过清河逼近石牌要塞；日寇第三十九师团主力，在敌酋高木义人率领下，从南面沿长江进犯石牌要塞。
    石牌是长江湖北西部的重要江防要塞，若石牌丢失，则日寇可直接窥伺四川，威撼西南。民国政府军事当局认为“石牌要塞是中国的斯大林格勒”，严令部队不惜一切代价守卫石牌要塞。蒋介石曾致电陈诚“石牌要塞应指令一师死守。”[1] 重任落在第十八军第十一师胡琏部身上。后几经调度，最终形成了石牌要塞保卫战的指挥系统，沿枝城、长阳、宜昌、秭归、丘峰线的战略防线：八十六军守备枝城聂家河、安春垴、红花套、长岭岗、以及宜昌三斗坪、陈家坝(今秭归境内)为石牌防线左翼；八十六军一部驻守长阳津阳口、偏岩、馒头咀、太史桥、渔洋关(今五峰境内)、资丘一线，是为战略防线之外围右翼;调三十二军驻三斗坪、陈家坝，护防线之左翼;同时调九十四军主力至资丘，重点加强右翼，部署兵力近16万。
    胡琏接受任务后，带领全师将士祭拜天地，誓与要塞共存亡，随时准备以身殉国。胡以日寇大炮坦克武器精良，不宜硬拼，只能智取。他根据要塞一带山峦起伏地势险峻德特点，利用有利地形，制敌不擅山地作战之短，抓时机，歼顽敌。他将主力部队隐匿于要塞东南北斗冲一带，只留师机关及一部分兵力防守要塞。1943年5月27日，敌第二十九、第三十四师团一部向北斗冲发起进攻，当敌进至一个群山环抱的山谷时，一声令下，第十一师部队突然从四面八方将敌围住，杀声震天，敌伤亡惨重。
    第二天，敌继续进攻，当部队逼近阵地山头时，他指挥部队与敌人拼刺刀，当敌人冲锋后修整和补充时，他组织兵力反击，夺回被敌占领的山头。他采用守攻结合的战法坚守了阵地。第三天，正当战斗方酣之际，第六战区指挥陈诚电话问胡琏“有无把握守住阵地？”，胡琏坚定的回答：“成功虽无把握，成仁确有决心。”不过，据时任十八军军部参谋长兼十八师副师长的赵秀昆回忆，胡琏已经暗中准备了逃走的木船。但打出的旗号却又是深获陈诚之心：“十一师是辞公的根基，这样使用实在可惜。”
    石牌要塞之战，第十一师歼灭日寇一千余人，使敌军未能占领石牌要塞，保证了鄂西会战的胜利。此役胡琏荣获青天白日勋章，升任第十八军副军长。